摘要：壓力定量吸入氣霧劑 (pMDI) 是一種將活性藥物成分 (API) 直接輸送至呼吸道以治療呼吸 系統(tǒng)疾病的吸入裝置。pMDI 中的橡膠和塑料組件經(jīng) API/推進(jìn)劑作用后是潛在的可萃取 物來(lái)源。因此，本文采用兩臺(tái) 5977 GC/MSD 系統(tǒng)研究這些組件中的揮發(fā)性和半揮發(fā)性 可萃取化合物。本應(yīng)用簡(jiǎn)報(bào)重點(diǎn)介紹利用互補(bǔ)的頂空 GC/MS 和 MMI GC/MS 鑒定 pMDI 中的可萃取化合物。

前言 藥品生產(chǎn)企業(yè)的監(jiān)管預(yù)期是對(duì)生產(chǎn)過(guò)程中醫(yī)療器械中可能存在的 可浸出物和可萃取物進(jìn)行安全性風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估?？奢腿∥锸侵缚梢詮?藥品包裝材料組分中萃取出的化學(xué)物質(zhì)，這些物質(zhì)在最壞的高溫 環(huán)境下會(huì)浸入或被溶劑萃取至類似的藥物產(chǎn)品中。可浸出物是包 裝材料中可滲入藥品的化學(xué)物質(zhì)?？山鑫锿ǔ儆诳奢腿∥镏?的一部分，在包裝材料與藥物發(fā)生相互作用時(shí)還可能形成新的化 合物?；衔镛D(zhuǎn)移將涉及到可萃取物與可浸出物之間的關(guān)聯(lián)?？?萃取物決定了可能的化合物轉(zhuǎn)移，而可浸出物則決定了實(shí)際的化 合物轉(zhuǎn)移。如果鑒定出了可浸出物，那就有必要向美國(guó)食品藥品 監(jiān)督管理局 (FDA) 和毒理學(xué)安全指南咨詢可接受含量。可浸出物/ 可萃取物的來(lái)源包括塑料和彈性體組件、標(biāo)簽中的油墨和粘合劑、 生產(chǎn)過(guò)程中產(chǎn)生的殘留雜質(zhì)以及加工、儲(chǔ)存和滅菌過(guò)程中產(chǎn)生的 降解產(chǎn)物 [1,2]。

行業(yè)指南和工作組為給藥系統(tǒng)和醫(yī)療器械中可萃取物/可浸出物的 測(cè)試分析提供了依據(jù)。產(chǎn)品質(zhì)量研究學(xué)會(huì) (PQRI) 是專為建立可萃 取物/可浸出物分析法規(guī)指導(dǎo)而設(shè)立的領(lǐng)導(dǎo)工作組。PQRI 也受到 了 FDA 的認(rèn)可，并已發(fā)布了一份包含經(jīng)口和鼻吸入藥品 (OINDP) 安全閾值的推薦文件。其他一些關(guān)于可萃取物和可浸出物測(cè)試的 指 南 和 評(píng) 估 包 括 USP<661>、 USP<1663>、 USP<1664>、 USP<1665> 中的章節(jié)以及國(guó)際組織 EP 3.2.2.1 和 EP 3.2.8 中的法 規(guī)。本應(yīng)用簡(jiǎn)報(bào)的目的并不在于提供安全性影響或毒理學(xué)信息。 近期由 Dennis Jenke [3]、PQRI 工作組 [4,5] 以及可萃取物/可浸 出物安全信息交流 (ELSIE) 組發(fā)布的文章中已經(jīng)解決了這些問(wèn) 題 [6]。 壓力定量吸入氣霧劑 (pMDI) 是一種屬于高風(fēng)險(xiǎn)類別的給藥裝置 （表 1）。吸入氣霧劑/溶液劑與給藥途徑高度相關(guān)。通過(guò)患者自行 吸入，pMDI 以霧化藥物混懸液的短脈沖形式精確釋放一定藥量 直達(dá)肺部以治療哮喘和呼吸道疾病。

pMDI 中的彈性體、塑料和金屬組件因密切接觸而能夠使化合物 浸入 API 制劑中。最有可能與 API/推進(jìn)劑發(fā)生相互作用的組件包 括：罐體（金屬）、噴嘴杯（塑料）、兩個(gè)墊片（橡膠）、計(jì)量閥 （塑料）、O 形圈（橡膠）、閥桿（塑料）、彈簧（金屬）和致動(dòng)器 噴嘴（塑料）（圖 1）。API 制劑儲(chǔ)存在罐體中，其中噴嘴杯在重力 作用下達(dá)到足夠的精確劑量。當(dāng)患者按壓罐體時(shí)，計(jì)量閥將精確 劑量的藥物通過(guò)閥桿輸送至致動(dòng)器噴嘴。橡膠組件（墊片和 O 形 圈）緊貼在閥桿周圍以避免閥處于關(guān)閉位置時(shí) API 制劑發(fā)生滲漏。 噴霧口將 API 制劑導(dǎo)入患者肺部（圖 1B）。 pMDI 的彈性體組件被看作是可萃取物的主要來(lái)源。橡膠密封墊 可由于與推進(jìn)劑相溶而發(fā)生膨脹。qi氟烷烴 (HFA) 推進(jìn)劑已經(jīng)被 鑒定為傳統(tǒng)劑氯氟烴 (CFC) 推進(jìn)劑的合適替代物，后者與平流層 臭氧耗竭有關(guān)。HPA 推進(jìn)劑與配制 API 制劑必需的表面活性劑之 間不相溶。因此，表面活性劑和乙醇（助溶劑）通常配合使用以 增大溶解性。然而，乙醇會(huì)導(dǎo)致彈性體膨脹、增加墊片材料的可 萃取物含量并影響閥桿和墊片間的潤(rùn)滑劑含量。相關(guān)人員正在努 力研發(fā) HFA 推進(jìn)劑的新配方并制造可萃取物/可浸出物含量更低 的閥。 本應(yīng)用簡(jiǎn)報(bào)重點(diǎn)介紹利用兩套 GC/MS 系統(tǒng)鑒定過(guò)期 pMDI 設(shè)備 中的揮發(fā)性和半揮發(fā)性可萃取化合物。文中采用了兩種分析類型： 頂空進(jìn)樣和大體積液體進(jìn)樣。采用強(qiáng)萃取條件研究塑料和橡膠組 件，目的在于對(duì)化學(xué)添加劑進(jìn)行定量測(cè)定而非對(duì)藥品可浸出物特 性進(jìn)行模擬。采用不同溶劑和高溫對(duì) pMDI 組件中的化合物進(jìn)行 萃取。

……

結(jié)論 頂空 GC/MS 和 MMI GC/MS 的互補(bǔ)實(shí)現(xiàn)了對(duì) pMDI 中萃取化合 物的全面可萃取物分析。僅采用特定高溫頂空進(jìn)樣或溶劑萃取技 術(shù)時(shí)才可實(shí)現(xiàn)多數(shù)化合物的鑒定。溶劑排空模式中的 MMI 可通 過(guò)大體積進(jìn)樣對(duì)低濃度可浸出物/可萃取物進(jìn)行檢測(cè)。頂空進(jìn)樣 簡(jiǎn)化了樣品前處理，因?yàn)榭蓪?pMDI 組件直接放置在頂空樣品瓶 中進(jìn)行分析。MMI GC/MS 和頂空 GC/MS 提供了一種測(cè)定可萃 取物/可浸出物特性的非目標(biāo)方法。接下來(lái)將采用 GC/Q-TOF 和 GC/MS/MS 進(jìn)行目標(biāo)化合物分析。本應(yīng)用簡(jiǎn)報(bào)的目的并非在于 對(duì)可萃取物和可浸出物組分進(jìn)行定量分析。參考文獻(xiàn)中包含使用 GC/MS 和 GC/MSMS 對(duì)潛在內(nèi)分泌干擾物（例如從 pMDI 裝置 中萃取出的鄰苯二甲酸酯）進(jìn)行定量分析的內(nèi)容 [7,8]。